Por Bruno Geller
Especialistas del CONICET, de la UBA y colegas de Estados Unidos, realizaron un hallazgo disruptivo en el campo de la biología molecular, específicamente en el estudio de las proteínas. Estas estructuras son las entidades fundamentales de las que depende la vida: aceleran reacciones químicas esenciales para la vida, regulan la expresión de la información genética, posibilitan la comunicación entre células, “sostienen” su estructura y la unión entre ellas y muchas otras tareas. Su alteración puede desencadenar enfermedades neurodegenerativas, cáncer, y muchas otras condiciones por lo que comprender cómo evolucionan y qué factores regulan su forma y funciones puede originar un sinfín de nuevos tratamientos.
Está establecido que las proteínas se pliegan a partir de cadenas lineales de aminoácidos adoptando estructuras tridimensionales que les permiten desempeñar funciones biológicas esenciales. Este proceso de “plegado” es clave para la estabilidad y la funcionalidad de las proteínas. Sin embargo, lo que no se sabía hasta ahora es que, además de la energía involucrada en este plegado (energía de “plegado”), existe una “energía oscura” que marca la diferencia entre lo que las proteínas necesitan para plegarse y lo que requieren para funcionar. A esa conclusión arribaron especialistas del Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, CONICET-UBA) y colegas del exterior tras aplicar técnicas experimentales de alto rendimiento, modelos computacionales y herramientas de inteligencia artificial (IA) centradas en la evolución, estructura y función de las proteínas. El trabajo se publicó en PNAS, publicación oficial de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos.
“Así como en cosmología la ‘energía oscura’ representa una componente misteriosa que afecta la expansión del universo, en el ‘universo de las proteínas’ identificamos una energía que denominamos del mismo modo (‘oscura’), y que a diferencia de la energía requerida para su plegado y estabilidad, sería clave para que puedan cumplir sus funciones y estaría definida por la presión de selección a lo largo de la evolución de las proteínas”, indica Diego Ferreiro, uno de los líderes del avance, investigador del CONICET y codirector del Laboratorio de Fisiología de Proteínas en el IQUIBICEN.
De esta manera, el trabajo de los investigadores del CONICET, de la UBA y de otros centros científicos se basa en un enfoque innovador que combina la teoría física con el análisis de datos evolutivos. A través de esta metodología, pudieron medir dos tipos de “energía” en las proteínas: la” energía de plegado”, que se refiere a la estabilidad estructural de la proteína, y la “energía evolutiva”, que está vinculada a los cambios que ocurren a lo largo de la evolución que mantiene las funciones esenciales de la proteína. “La nueva ‘energía oscura’ es la diferencia de estas dos energías”, explica Ferreiro.
Ecuación para medir la “energía oscura”
La “energía oscura”, descrita en el nuevo trabajo, genera “restricciones evolutivas” en las proteínas, es decir que limitaría o dificultaría que ciertas regiones que las componen cambien dado que desempeñan un rol crucial en su función biológica.
“Esta ‘energía oscura’ molecular revela las huellas energéticas de la selección natural actuando en las funciones biológicas, más allá de simplemente construir estructuras estables”, puntualiza Ezequiel A. Galpern, primer autor del estudio y becario posdoctoral del CONICET en el IQUIBICEN.
En esa línea, Ferreiro destaca: “Otro resultado principal de nuestro trabajo es que también desarrollamos un método para localizar y cuantificar esa ‘energía oscura’ en las proteínas”.
De acuerdo con el investigador del CONICET, las regiones funcionalmente relevantes de las proteínas donde se concentra la “energía oscura” dejan una huella evolutiva que se puede identificar en las secuencias existentes y está contenida en cerca de un 25 por ciento de los sitios proteicos. Y continúa: “También comprobamos que la ‘energía oscura’ es cuantificable. La definimos como la diferencia entre la energía de plegado y la energía evolutiva. Es decir que marca cuándo y cuánto de los cambios en la evolución no se pueden explicar por cambios en el plegado. El rol que cumpliría la energía oscura es definir e identificar los sitios funcionales de las proteínas, más allá de los requeridos para plegar las cadenas de aminoácidos”.
El marco propuesto, por los autores del estudio “permite pensar en una escala energética común el impacto de las mutaciones (cambios en los genes que codifican las proteínas) en la función, separándolo de su efecto en la estabilidad. Es como tener un ‘termómetro evolutivo’ que mide cuánta presión selectiva ejerce una función particular sobre una proteína”, destaca Ferreiro quien junto a los otros autores del estudio construyeron una herramienta computacional, llamada VAADER, para localizar y medir esta ‘energía oscura’ y la pusieron a disposición de la comunidad científica.
Potenciales aplicaciones en salud y biotecnología
Esta herramienta computacional innovadora, elaborada por Ferreiro y colegas, abre nuevas puertas en la investigación biomolecular y la ingeniería de proteínas lo que posibilitaría ayudar a identificar regiones críticas en proteínas cuya función aún se desconoce, guiar el diseño racional de proteínas con nuevas funciones terapéuticas o bien diseñar proteínas con funcionalidades específicas en biotecnología.
“El diseño de sistemas nanométricos que sean capaces de realizar las fabulosas acciones que realizan las proteínas está recién empezando a ser posible”, afirma Ferreiro.
Gracias a los avances conceptuales de las últimas décadas y a los experimentos y los desarrollos computacionales de los últimos años, “hoy es posible diseñar secuencias de aminoácidos que se plieguen en estructuras deseadas. Sin embargo, plegarse no es suficiente para funcionar. Si, como proponemos, la energía oscura es una herramienta útil para entender los aspectos funcionales de proteínas, su diseño va a requerir este tipo de desarrollos conceptuales y herramientas computacionales”, concluye el investigador del CONICET.
El trabajo fue coliderado por Peter G. Wolynes, de la Universidad Rice, de Estados Unidos, y también participaron Ignacio E. Sánchez, investigador del CONICET y codirector del Laboratorio de Fisiología de Proteínas en el IQUIBICEN, y Carlos Bueno, del Centro de Física Biológica Teórica de Rice.